Источник: журнал «Главный врач».

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему составляют основу смертности населения во всех развитых странах мира. В России на долю ССЗ приходится 56,5% всех смертельных исходов, при этом абсолютные показатели смертности от ССЗ в настоящее время в нашей стране в 5-6 раз больше, чем в странах Запада. Хорошо известно, что смертность от ССЗ может быть снижена, в этом процессе основную роль играет борьба с факторами риска (ФР), а также применение современных лекарственных препаратов, доказавших влияние на вероятность осложнений ССЗ в контролируемых исследованиях (КИ).

Лекарственные препараты, доказавшие способность снижать вероятность осложнений ССЗ и улучшать прогноз жизни, называют «лекарствами, спасающими жизнь» (life-saving drugs). Они могут проявлять свое действие на самых разных стадиях заболевания: от доклинических до развернутых. Если эти препараты назначаются до того, как возникла болезнь, с целью ее предупреждения, такое вмешательство называется первичной лекарственной профилактикой. Если эти препараты назначаются при уже сформировавшемся заболевании с целью предупреждения его прогрессирования и предотвращения осложнений, то такая профилактика называется вторичной лекарственной профилактикой. Граница между первичной и вторичной лекарственной профилактикой часто условна.

Поскольку лекарственные препараты, применяемые для первичной или вторичной профилактики, оказывают свое действие в течение длительного времени, врач, как правило, не может оценить их эффективность по клиническим признакам. Врач не может оценить и долгосрочное влияние препарата на исходы заболевания, так как, во-первых, это влияние носит вероятностный характер и проявится далеко не у всех пролеченных, во-вторых, из-за того, что практические врачи редко имеют возможность отследить судьбу своих пациентов.

Все это свидетельствует о том, что, назначая профилактическое лечение, врач должен контролировать действие по так называемым суррогатным показателям эффективности. При этом необходимо, однако, чтобы это влияние на суррогатные показатели эффективности имело доказанную связь с влиянием на отдаленные результаты лечения. Для разных лекарственных препаратов эти суррогатные показатели эффективности различны, о них будет сказано при описании конкретных групп препаратов. Иногда суррогатные показатели эффективности недоступны практическому врачу (например, при назначении антиагрегантов), в таких случаях единственной задачей врача является контроль безопасности лекарственного препарата.

Безопасность

За последние 40 лет с фармацевтического рынка по причинам, связанным с недостаточной безопасностью, было изъято более 130 лекарственных средств (ЛС). Треть этих изъятий происходила в течение первых 2 лет, а половина - в течение 5 лет после регистрации препарата. Несмотря на глобальное внедрение систем наблюдения за фармакологической безопасностью, неблагоприятные побочные реакции (НПР) все еще остаются одной из значимых причин смертности во всем мире. Мета-анализ 39 исследований, проведенных в США с 1966 по 1996 г., показал, что частота серьезных НПР у госпитализированных больных составила 6,7%, а с учетом несерьезных НПР - 15,1%. Поскольку количество лекарственных препаратов в обращении постоянно увеличивается, как и число людей, нуждающихся в приеме медикаментов, частота встречаемости НПР будет возрастать.

Нежелательные явления (эффекты) - любые непреднамеренные и вредные для организма человека реакции, которые возникают при использовании лекарственных препаратов в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или для изменения физиологических функций независимо от причинной связи с этим лечением. Таким образом, нежелательное явление - это:

- непреднамеренное появление неблагоприятного объективного или субъективного симптома;

- появление аномальных значений лабораторных анализов (как разновидность объективных симптомов);

- появление сопутствующего заболевания или утяжеление его течения.

К серьезным нежелательным явлениям по определению ВОЗ относятся:

- смерть;

- состояние, угрожающее жизни;

- состояние, требующее госпитализации или продления текущей госпитализации;

- состояние, приводящее к стойкой или значительной утрате трудоспособности (дееспособности);

- невынашивание плода, досрочное прерывание беременности, в т.ч. по медицинским показаниям, возникшее во время или после проведения терапии, появление дефекта развития;

- другое значимое, с медицинской точки зрения, событие.

Смерть пациента по любой причине, безусловно, является серьезным нежелательным явлением. Клиническая смерть, закончившаяся успешной реанимацией, относится к состояниям, угрожающим жизни. Вообще, к состояниям, угрожающим жизни, относят ситуации, когда действительно имелась непосредственная угроза жизни пациента, которая была устранена соответствующим вмешательством. К таким состояниям можно отнести, например, сильное кровотечение с потерей сознания, которое, не будучи остановленным, привело бы к смерти больного. В то же время события, которые могли бы при их неблагоприятном развитии привести к угрозе жизни пациента, но не стали развиваться таким образом, не относят к угрожающим жизни состояниям (например, гипертонический криз).

Значительной утратой трудоспособности может считаться неспособность выполнять свои профессиональные обязанности, что подтверждается выдачей больничных листов. Термин «значительная утрата дееспособности» применяется для неработающих лиц и подразумевает невозможность выполнять привычные работы по ведению хозяйства или ухаживать за собой.

Под дефектом развития понимают ситуацию, когда во время приема лекарственного препарата у пациентки наступает беременность и после разрешения беременности страдает новорожденный.

Под определение серьезного нежелательного явления может попасть любое значимое, с точки зрения врача, медицинское событие. Если врач считает, что развившееся у пациента событие заслуживает особого внимания, хотя и не попадает под перечисленные выше критерии, он все равно может расценить его как серьезное.

Нежелательная лекарственная реакция (НЛР) - это все неблагоприятные реакции организма на препарат, принятый или введенный в любой дозе. Другими словами, о нежелательной лекарственной реакции как о частном случае нежелательного явления следует говорить, когда с большой долей вероятности это нежелательное явление вызвано приемом препарата.

Неожиданные нежелательные реакции - это нежелательные лекарственные реакции, появление или тяжесть которых не согласуется с известной информацией о продукте, т.е. они не описаны ранее в доступных материалах о препарате (инструкция по применению, брошюра исследователя). Например, если в числе нежелательных лекарственных реакций препарата указана легкая головная боль, а у пациента возникли сильные боли, или, если указано развитие или обострение язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки, а у больного развилась язвенная болезнь, осложнившаяся желудочно-кишечным кровотечением, то такое событие будет рассматриваться как неожиданная нежелательная лекарственная реакция.

Помимо клинических проявлений НПР учету подлежат и изменения в лабораторных показателях, осложнения, связанные с качеством препарата, а также отсутствие терапевтического эффекта, случаи развития резистентности, последствия применения фальсифицированных лекарственных средств. В большинстве случаев отклонения в лабораторных показателях относят к нежелательным явлениям, если эти изменения являются клинически значимыми. Для каждого лабораторного показателя должен быть установлен предел степени отклонения (например, в 2 раза, на 30% и т.п.).

Классификация нежелательных побочных реакций

Существует несколько классификаций НПР Согласно наиболее распространенной классификации побочных нежелательных реакций Комитета экспертов ВОЗ выделяют следующие категории:

тип А - зависимые от дозы;

тип В - независимые от дозы;

тип С - эффекты при длительном применении (синдром отмены);

тип D - отсроченные эффекты.

Около 80% всех НПР относятся к типу А и касаются наиболее часто назначаемых препаратов.

Неблагоприятные побочные реакции типа А (зависимые от дозы)

Около 80% всех НПР относятся к типу А и касаются наиболее часто назначаемых препаратов. Для них характерны:

- связь с фармакологическим действием препарата;

- зависимость от дозы;

- предсказуемость;

- довольно частое развитие;

- выявление большей части НПР до широкого применения в практике;

- относительно низкая летальность при их развитии.

Примером могут служить: кардиотоксическое действие дигоксина, тиреотоксическое - амиодарона, нефротоксическое - фуросемида; НПВС-индуцированные поражения ЖКТ; гипотония и ортостатические реакции на прием ряда антигипертензивных средств и т.д.

Действия врача: уменьшить дозу или отменить препарат и оценить влияние сопутствующей терапии.

Неблагоприятные побочные реакции типа В (не зависимые от дозы)

- не зависят от дозы;

- непредсказуемы;

- возникают редко;

- часто выявляются на стадии широкого применения;

- обычно серьезные;

- относительно высокая летальность при их развитии.

Примеры: иммунологические реакции (анафилаксия), идиопатические реакции.

Действия врача: отмена препарата и запрет на использование в будущем.

Неблагоприятные побочные реакции типа С (при длительном применении)

- возникают при длительном использовании лекарственного препарата;

- часто проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости и т.д.

Примеры:

- «эффект отмены» - гипертензия после отмены клофелина, тахикардия после отмены БАБ;

- развитие толерантности к нитратам;

- синдром Кушинга как реакция на СПВС;

- пульмонофиброз, вызванный приемом бром-криптина, фенитоина, метотрексата;

- «обратная связь» при применении гормонов щитовидной железы, кортикостероидов;

- «ломка» при назначении опиатов.

Действия врача: снизить дозу препарата или сделать перерыв/отменить.

Неблагоприятные побочные реакции типа D (отсроченные реакции)

- нечасто встречаемые;

- обычно дозозависимые;

- возникают обычно через некоторое время посленачала приема препарата.

Примеры:

- канцерогенность;

- нарушение репродуктивной функции;

- тератогенность;

- родовая патология/родовой дефект, развившийся по окончании приема пациентом исследуемого препарата до наступления беременности, либо в случае приема исследуемого препарата на фоне беременности.

Действия врача: в зависимости от ситуации.

Установление причинно-следственной связи между НПР и лекарственным препаратом

Причинно-следственная связь между НПР и лекарственным препаратом классифицируется как:

- достоверная;

- вероятная;

- возможная;

- невозможная;

- условная/неклассифицированная;

- не поддающаяся оценке и классификации.

Критериями установления достоверной причинно-следственной связи являются:

- клинический случай, включая изменения лабораторных тестов, который возник в достоверной временной связи с назначением лекарства и который не может быть объяснен сопутствующими заболеваниями или действием других ЛС и химических веществ;

- наличие клинически достоверного ответа на отмену лекарства;

- случай должен быть определен фармакологически или феноменологически.

Причинно-следственная связь не подлежит оценке и классификации при наличии следующих критериев:

- сообщение о неблагоприятной реакции не может быть оценено из-за недостаточности информации или противоречивости данных, не может быть дополнено или верифицировано;

- случай неблагоприятного эффекта может быть обусловлен уже известным фармакологическим или аллергическим действием одного из подозреваемых лекарств или химических соединений.

Существует несколько способов определить, связано ли неблагоприятное событие с приемом лекарства:

- сравнительный анализ частоты события улиц, непринимающих и принимающих препарат;

- реакция организма на отмену и повторное назначение этого препарата. Если нежелательное явление исчезло после отмены и вновь появилось после повторного назначения лекарственного средства, скорее всего, речь идет о нежелательной лекарственной реакции.

Всегда следует стремиться установить причинную связь между нежелательным явлением и лекарственным препаратом.

Для определения степени достоверности причинно-следственной связи между возникшей реакцией и получаемым пациентом лекарством в клинической практике за рубежом, а последнее время и в России используют шкалу Naranjo. Она предусматривает выявление следующих степеней достоверности причинно-следственной связи: определенная, вероятная, возможная и сомнительная.

Помимо отдельных нежелательных явлений, могут возникать ситуации, требующие быстрого сообщения официальным инстанциям. Это появление информации, которая может существенно повлиять на общий баланс риск/польза для конкретного препарата, или сведений, на основании которых требуется внести поправки в способы применения препарата. К таким ситуациям относятся:

- клинически достоверное увеличение частоты встречаемости уже известных серьезных нежелательных лекарственных реакций;

- отсутствие заявленной эффективности препарата, направленного на лечение угрожающих жизни заболеваний, что существенно повышает риск для пациента;

- новые сведения из продолжающихся исследований (например, новые данные по канцерогенное™).

Классификация риска возникновения НПР

Для любого препарата существует отношение «риск/польза», и определение этого отношения, по сути, является основной задачей при назначении препарата. Риск определяется частотой возникновения нежелательных лекарственных реакций, присущих данному препарату, и их тяжестью. Чем тяжелее нежелательная лекарственная реакция, тем меньше частота ее возникновения, которую можно признать допустимой. Риск взвешивается по отношению к пользе от применения лекарства, которая, в свою очередь, оценивается на основании эффективности лечения и серьезности заболевания. В 1996 году в Великобритании была предложена следующая классификация риска возникновения НЛР:

- «ничтожный» - менее 1 на 1 млн.

- «минимальный» - риск от 1 на 1 млн. до 1 на 100 тыс.

- «очень низкий» - между 1 на 100 тыс. и 1 на 10 тыс.

- «низкий» - между 1 на 10 тыс. и 1 на 1 тыс.

- «умеренный» - между 1 на 1 тыс. и 1 на 100

- «высокий» - выше 1 на 100.

Учитывая специфику лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, обусловленную необходимостью длительного (иногда пожизненного) приема одновременно нескольких лекарственных препаратов, следует учитывать все возможные варианты лекарственного взаимодействия и возможное развитие нежелательных явлений, характерных для длительного приема используемых лекарственных препаратов. Особенно большое значение проблема лекарственных взаимодействий имеет у пожилых больных, которые получают одновременно лечение по ряду хронических заболеваний. Так, часто причиной снижения эффективности антигипертензивной терапии является одновременный прием больными нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в связи с болями в суставах, а причиной гипотонии - прием альфа-блокаторов. Наиболее частыми связанными с лекарственным взаимодействием побочными нежелательными реакциями у пожилых являются психоневрологические нарушения, гипотензия и острая почечная недостаточность.

Таким образом, при лечении кардиологических больных врач должен учитывать все имеющиеся у пациента сопутствующие заболевания и то лечение, которое пациент получает по назначению врачей других специальностей.

Основные принципы контроля безопасности лекарственной терапии

С целью профилактики развития побочных эффектов лекарств следует соблюдать следующие правила:

- учитывать не только основное лечебное свойство лекарства, но и его возможные побочные эффекты (особенно если они обусловлены структурой вещества или механизмом действия);

- назначать оптимальные дозы лекарств и соблюдать курсовые дозы или правила отмены некоторых лекарств;

- при комбинированной фармакотерапии необходимо учитывать возможное взаимодействие лекарственных средств между собой и с пищей. При установлении такового - предусматривать интервал междуприемом взаимно реагирующих субстратов;

- не использовать одновременно лекарства со сходным механизмом действия и избегать полипрагмазиии политерапии, которые повышают риск развития нежелательных явлений;

- избегать (по возможности) инъекционного метода введения, при котором побочное действие лекарств проявляется наиболее сильно;

- соблюдать индивидуальный подход к назначению лекарственных препаратов с учетом возраста (особенно для детей и людей преклонного возраста), особенностей естественных (беременность, кормление грудью) и патологических состояний пациентов и наличия сопутствующих заболеваний при наличии функциональных изменений важных органов и систем (печень, почки, ЖКТ, сердечно-сосудистая система и др.), существенно влияющих на биотрансформацию лекарств;

- широко применять метод «прикрытия» побочного действия лекарств другими препаратами;

- в случаях известного отрицательного взаимодействия назначенного препарата с алкоголем, цитрусовыми, курением, следует воздержаться от последних.

При поведении оптимальной фармакотерапии очень большое значение имеет медицинская культура и дисциплинированность пациентов при выполнении рекомендаций врача. Просветительная работа, проводимая специалистами-медиками, иногда играет решающую роль в повышении эффективности оптимальной лекарственной терапии.

Общие принципы комбинированного назначения лекарств: типы взаимодействия препаратов

Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из них в ожидаемый результат; разные, но взаимодополняющие механизмы действия; более высокая эффективность по сравнению с таковой монотерапии каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы, например, повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости.

Среди типов взаимодействия препаратов в составе комбинированного лечения выделяют следующие:

1) аддитивность - эффект комбинации препаратов не превышает суммы эффектов отдельных препаратов, составляющих изучаемую комбинацию;

2) синергизм - эффект комбинации препаратов больше, чем сумма отдельных эффектов всех препаратов, входящих в комбинацию и

3) антагонизм - эффект комбинации препаратов слабее максимального из эффектов отдельных составляющих этой комбинации.

Следует помнить, что данные типы взаимодействия могут проявляться как в отношении основного терапевтического эффекта, так и в отношении побочных реакций препаратов.

Способы назначения комбинированной терапии

Существуют разные способы использования комбинированной терапии. Два, три препарата и более можно назначать последовательно, постепенно титруя дозы компонентов. Очень ценными для рационального лечения являются фиксированные комбинированные препараты, для создания которых применяют усовершенствованные лекарственные формы. К достоинствам низкодозовых комбинированных препаратов можно отнести следующие: простота и удобство приема для пациента; облегчение титрования доз; простота прописывания препарата; повышение приверженности пациентов к лечению; уменьшение частоты нежелательных явлений за счет снижения доз компонентов; снижение риска использования нерациональных комбинаций; уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме; уменьшение цены. Недостатками являются фиксированные дозы компонентов, трудности в идентификации причины нежелательных явлений, отсутствие уверенности в необходимости всех применяемых компонентов. Дополнительными требованиями к комбинированным препаратам являются отсутствие непредсказуемых фармакокинетических взаимодействий и оптимальное соотношение остаточного и максимального эффектов. Рациональный подбор компонентов создает предпосылки для назначения один раз в сутки препаратов, которые при монотерапии приходится применять два или даже три раза в сутки (некоторые бета-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты кальция (АК).

Комбинированная терапия, направленная на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений

Очевидно, что лица, имеющие набор разных факторов риска и за счет этого высокий суммарный риск сердечно-сосудистых осложнений, часто нуждаются в комплексной медикаментозной терапии, направленной на коррекцию имеющихся факторов риска. Безусловно, все эти лекарственные препараты можно назначать по отдельности, однако рекомендация приема большого количества лекарств всегда сопряжена с невысокой приверженностью лечению. Для решения этой проблемы предлагалось создать комбинированные лекарственные препараты, содержащие в одной таблетке набор разных лекарств. Крайним выражением такой стратегии явилось создание так называемого полипила - таблетки, содержащей в своем составе сразу несколько лекарственных препаратов, действие которых направлено на коррекцию различных факторов риска.

Так, в состав одного из вариантов полипила входили сразу 3 антигипертензивных препарата в небольших дозах - бета-адреноблокатор, тиазидный диуретик, ингибитор АПФ, а также ацетилсалициловая кислота и статин. Считалось, что применение полипила улице высоким риском сердечно-сосудистых осложнений позволит существенно снизить показатели смертности. С одним из таких препаратов (поликапом) было даже проведено многоцентровое рандомизированное исследование (TIPS) у лиц без наличия сердечно-сосудистых заболеваний, но имевших хотя бы один фактор риска. Исследование показало, что назначение поликапа в целом хорошо переносилось и способствовало достижению целевых цифр артериального давления (АД) и липидов, однако несколько хуже, чем при назначении тех же препаратов в отдельности. Последнее обстоятельство, видимо, свидетельствовало о проблемах стабильности препаратов, объединенных в одну таблетку.

Однако главная проблема полипила заключается в другом: поскольку разные люди сильно различаются между собой по набору и выраженности факторов риска, применение одинаковой таблетки у разных пациентов не позволит индивидуализировать терапию, заставив многих принимать ненужные в данной ситуации лекарства.

Более перспективным представляется создание комбинированных препаратов, предназначенных для коррекции ограниченного числа факторов риска, причем тех, которые в такой комбинации встречаются у значительного числа пациентов. Среди таких факторов риска надо назвать в первую очередь комбинацию АГ и нарушения липидного обмена, для коррекции которых в соответствии с современными рекомендациями часто требуется назначение лекарственных средств. В российском исследовании САФАРИ было показано, что одновременная коррекция АГ и гиперлипидемии с помощью антигипертензивных препаратов (терапия, основанная на нифедипине пролонгированного действия) и статинов (аторвастатин) достоверно (по сравнению с контрольной группой) снижает расчетные показатели риска сердечно-сосудистых осложнений.

Вторичный анализ исследования ASCOT показал, что между антагонистами кальция и статинами, возможно, существует взаимодействие, и они могут потенцировать действие друг друга. Так, аторвастатин в комбинации стерапией, основанной на амлодипине, снижал относительный риск осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) на 53% (коэффициент риска 0,47, р<0,001),а в комбинации стерапией, основанной на атенололе - только на 16% (коэффициент риска 0,84, р>0,05). Эффективность именно этой комбинации препаратов была продемонстрирована в исследовании AVALON, которое показало, что через 8 недель комбинированной терапии амлодипином в дозе 5 мгиатор-вастатином в дозе 10 мг у 45% больных были достигнуты одновременно целевые цифры АД и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП), при этом 10-летний риск осложнений ИБС, оцененный по Фремингемской шкале, снизился с 15,1 до 6,9%.

Был предложен препарат, содержащий в одной таблетке различные дозы амлодипина и аторвастатина (Кадуэт). Ретроспективный анализ медицинской документации когорты больных, получавших одновременно терапию АГ и гиперлипидемии антагонистами кальция и статинами, показал, что приверженность этой терапии была лучше, если лекарства назначались в виде одной таблетки (амлодипин+аторвастатин) по сравнению с назначением такой же терапии, но в виде нескольких таблеток.

Общие проблемы, связанные с выбором лекарственного препарата

Данные доказательной медицины в кардиологии представляют врачу огромные возможности в отношении лечения и профилактики ССЗ. В своей повседневной работе врач неизменно сталкивается с проблемой выбора лекарственных препаратов для конкретного пациента или проблемой замены одного лекарственного препарата на другой, допуская в принципе, что это не приведет к ухудшению результатов лечения. Наиболее типичными проблемами, связанными с выбором или заменой лекарственного препарата являются:

- выбор класса препарата (при этом рассматривается возможность, что все препараты внутри одного итого же класса могут обладать одинаковыми свойствами, т.е. одинаковым класс-эффектом);

- выбор лекарственной формы препарата или замена одной лекарственной формы на другую;

- выбор между оригинальным препаратом и его дженериком (воспроизведенным препаратом);

- выбор конкретного воспроизведенного препарата или замена одного воспроизведенного препарата на другой.

Любой такой выбор или замена далеко не всегда обеспечивают лечение хорошего качества и безопасности, и главное - далеко не всегда приводят к желаемому результату - снижению риска ССО. Очевидно, чтобы добиться результата, аналогичного данным крупных РКИ, необходимо как минимум назначать те же лекарства, в тех же дозах и добиваться такой же приверженности терапии, как и в проведенных исследованиях. При выборе конкретного препарата или при проведении замены одного препарата на другой окончательный результат будет зависеть только от того, насколько адекватно это было сделано.

К проблеме замены препаратов внутри одного класса многие авторы относятся крайне осторожно, справедливо полагая, что препараты, принадлежащие одному классу, могут несколько отличаться по своим фармакологическим эффектам. В связи с этим замена препаратов внутри класса нежелательна в том случае, если нет четких и убедительных научных доказательств их сопоставимой эффективности и сопоставимой безопасности при длительном применении. Прямым ответом на вопрос, следует ли предпочесть в реальной практике те препараты, которые использовались в конкретных КИ, или же можно смело заменять внутри класса одни препараты на другие, руководствуясь уже другими принципами (например, удобством приема препарата, положительными дополнительными свойствами препарата, на которые нередко делают акцент, не обращая внимания на доказанность пользы от этих свойств), должны быть результаты прямых сравнительных КИ, однако провести такое большое количество сравнительных исследований не всегда возможно.

Что касается эквивалентности разных лекарственных форм, солей, изомеров, то чаще всего доступны либо данные доклинических исследований на здоровых добровольцах и результаты исследований, выполненных «in vitro» (фармацевтическая эквивалентность), либо данные небольших краткосрочных КИ.

Не менее важным является решение вопроса замены или выбора между оригинальным и воспроизведенным препаратом. Проблема взаимозаменяемости оригинальных лекарственных препаратов и их дженериков актуальна во всем мире. В нашей стране она приобрела особое значение, поскольку на российском рынке в последнее десятилетие появилось огромное количество самых разнообразных дженериков, при этом некоторые дженерики продемонстрировали низкое качество, недостаточную эффективность, высокую частоту побочных эффектов. Большинство российских специалистов, признавая изложенные выше факты, делают вывод о необходимости проведения прямых сравнительных исследований по изучению терапевтической эквивалентности воспроизведенных препаратов, которые уже зарегистрированы и чаще всего назначаются в клинике. В России, несмотря на высокую значимость данных биоэквивалентности при регистрации джене-рика, результатам исследований по терапевтической эквивалентности после вступления в силу Федерального закона РФ «Об обращении лекарственных средств» стало придаваться еще большее значение, а для аналогов фармацевтических средств биологического происхождения (биосимиляров) результаты исследований по терапевтической эквивалентности - одно из условий регистрации. Поскольку сроки действия патентов на ряд оригинальных биопрепаратов (в том числе на низкомолекулярные гепарины) заканчиваются, то в скором времени дженерики биосимиляров все шире будут появляться на российском фармацевтическом рынке (гормоны, цитокины, факторы свертывания крови, моноклональные антитела, ферменты, вакцины, препараты, созданные на базе клеток и тканей и т. д.). Данные препараты имеют сложную трехмерную пространственную структуру, поэтому их количественное содержание в биологических жидкостях точно охарактеризовать достаточно трудно. Принято считать, что обычных исследований биоэквивалентности для регистрации таких дженериков явно недостаточно. Это заставляет регуляторные органы требовать от производителей биосимиляров проведения как доклинических (токсикологических, фармакокинетических и фарма-кодинамических), так и клинических исследований (полного представления данных по эффективности и безопасности препарата, а также данных по изучению иммуногенности).

На что должен ориентироваться практический врач при выборе терапии

В тех случаях, когда терапия должна проводиться длительно (например, при вторичной профилактике ССО у кардиологических больных высокого риска), врач обязан подходить к выбору лекарственных препаратов крайне ответственно. Необходимо отметить, что практика решения этих вопросов может значительно отличаться в разных ситуациях и разных странах. FDA (Food and Drug Administration) решает этот вопрос весьма строго, исходя из данных КИ с конкретным лекарственным препаратом, не экстраполируя их на другие препараты этого же класса и другие лекарственные формы этого же препарата. Такой подход наиболее полно соответствует общим принципам доказательной медицины.

Делая выбор между лекарственными препаратами, врач в первую очередь должен отдавать предпочтение тем из них, для которых доказано влияние на прогноз заболевания. Выбирая лекарства внутри того или иного класса препаратов, врач обязан следовать тому же принципу: учитывать доказательную базу конкретного препарата во влиянии на исходы болезни и ни в коем случае не переносить свойства одного препарата на другой. Следует помнить, что на улучшение прогноза можно, как правило, рассчитывать только в тех случаях, когда лекарственный препарат используется в тех же дозах, в которых он использовался в крупных рандомизированных исследованиях. В свою очередь, выбор воспроизведенного препарата (дженерика) должен быть обоснован доступными данными о его фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности, аналогичными показаниями к назначению, производством по стандартам GMR а также данными соответствия по эффективности и безопасности оригинальному препарату, полученными на основании методически грамотно проведенных клинических исследовании по изучению терапевтической эквивалентности.

Более подробно о применении лекарственной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний см. одноименные рекомендации ВНОК (2011), находящиеся в открытом доступе в Интернете.

Публикация подготовлена по материалам рекомендаций ВНОК «Эффективность и безопасность лекарственной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний» (2011).

Источник: журнал «Главный врач» 2014/11