Источник: журнал «Главный врач».

Проблема безопасности лекарств чрезвычайно важна и актуальна для всех стран мира, включая Россию. В настоящее время более 60 государств являются членами международной программы ВОЗ по мониторингу безопасности лекарственных средств. Предполагается дальнейшее расширение состава участников, что, несомненно, будет способствовать большей защищенности пациентов.

Ужесточение требований к качеству медикаментов произошло после того, как в 1937 году погибли 107 человек, включая детей. Этот случай был связан с использованием сульфанил-амидного препарата, содержащего в качестве консерванта диэтиленгликоль. Всем известна трагедия, связанная с применением талидомида (рождение детей с фокомелией женщинами, которые во время беременности принимали этот препарат). Тогда, в 1961 году, сообщение о связи между использованием талидомида и развитием врожденных уродств, опубликованное в журнале «Ланцет» и уложившееся всего в 15 строк, потрясло весь мир.

В наши дни мы продолжаем встречаться с серьезными побочными эффектами препаратов, которые выявляются на стадии маркетинга. В качестве примеров можно привести Н1-блокаторы астемизол и терфенадин (удлинение интервала QT на ЭКГ с возможным развитием фатальной желудочковой аритмии), препараты для лечения ожирения фенфлюрамин и дексфенфлюрамин (поражение клапанного аппарата сердца), антиаритмическое средство флекаинид (летальность при его применении выше, чем при плацебо), антагонист кальция нифедипин (быстродействующая форма препарата при длительном назначении может увеличивать частоту летальных случаев у больных ИБС), гипохолестеринемическое средство церивастатин (развитие рабдомиолиза при одновременном применении с гемфиброзилом), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), относящиеся к классу селективных ингибиторов ЦОГ-2 рофекоксиб и вальдекоксиб (повышение риска развития инфаркта миокарда и инсульта). Надо сказать, что большинство из перечисленных препаратов в настоящее время изъято с фармацевтического рынка.

В общей сложности на создание лекарственного препарата и внедрение его в клиническую практику уходит от 10 до 15 лет. Казалось бы, за это время можно получить достаточно четкое представление о негативных действиях лекарственного средства. Вместе с тем, как показывает практика, период разработки фармакологического препарата не дает возможности четко определить все, особенно редкие, побочные эффекты. По данным FDA, почти половина медикаментов, внедряемых в клиническую практику, вызывает побочные эффекты, которые выявляются только на стадии их широкого применения. В связи с этим после регистрации лекарственных средств необходимо проводить работу, связанную с оценкой их безопасности и выявлением новых, неизвестных ранее, побочных эффектов. В этом заключается основная цель мониторинга за препаратом, поступившим на рынок.

Как только мир узнал о талидомидовой трагедии, ВОЗ призвала 10 стран к началу работы по оценке безопасности лекарств, уже вышедших на рынок. В 1975 году эта международная организация впервые разработала и опубликовала методические рекомендации по оценке лекарственных средств. В настоящее время выделилась отдельная дисциплина, которая призвана оценивать безопасность лекарств, получившая в нашей стране название «фармаконадзор». В 1964 году в Великобритании была создана структура, призванная стать ответственной за безопасность лекарств, и тогда появилась система «желтых карт». Врачи заполняли их, и информация о побочных эффектах лекарств поступала в Министерство здравоохранения. В России с 1999 года такая работа проводится Институтом доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств, а также региональными центрами. Сюда поступают спонтанные сообщения от медицинских работников, содержащие информацию о побочных действиях лекарственных средств. Наряду с достоинствами (простота заполнения определенной формы и отправления информации в соответствующую структуру, большой охват больных и лекарственных средств, низкие экономические затраты) у метода спонтанных сообщений есть и недостатки. В частности, он не позволяет выявить весь спектр побочных эффектов из-за чрезвычайно скудной информации, представленной в картах извещения. Понятно также, что, если эта карта будет состоять из нескольких страниц, врач просто не будет ее заполнять в связи с нехваткой времени.

Карта извещения ВОЗ содержит всего несколько позиций, легко заполняется, но имеет преимущества перед отдельными странами, потому что на обработку присылается более 200 тыс. сообщений в год и на этом статистическом материале, конечно, можно сделать определенные достоверные выводы.

В России активная работа по выявлению и регистрации нежелательных эффектов проводится в основном в трех регионах – Москве, Свердловской области и Приморском крае. Из поступающей информации можно сделать вывод, что среди препаратов, наиболее часто вызывающих побочные действия, лидируют антибиотики, НПВС и лекарственные средства, применяемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Более чем в половине случаев причиной развития побочных действий (согласно данным, полученным из присланных карт) является полипрагмазия. Очень часто недооценивается важность анамнестических данных, нередко происходит неправильный выбор препарата или он неправильно дозируется. Самое обидное, что более чем в 70% случаев развитие побочных эффектов можно было бы предотвратить.

В 2001 году всем органам управления здравоохранением регионов было рекомендовано создать на местах структуры, ответственные за безопасность ЛС. К сожалению, в настоящий момент такие региональные центры функционируют не везде. Как показывает наш опыт, никакими федеральными законами, ведомственными актами не стимулировать работу по безопасности ЛС. Федеральные, ведомственные акты не повысят качество этой работы. Это качество будет связано только с осознанием каждым медицинским работником значимости проблемы.

Необходимо повысить уровень компетентности медицинских и фармацевтических работников. С этой целью нужно включить в программу обучения студентов вопросы по безопасности лекарств. Добиться достаточного финансирования, обеспечивающего функционирование региональных центров по безопасности лекарств на должном уровне, и оказания им поддержки со стороны органов управления здравоохранением. Внедрить в практику новые средства контроля, позволяющие определять частоту побочных эффектов. Например, методы стационарного и рецептурного мониторинга. Чрезвычайно важным является привлечение отечественных производителей к работе в области безопасности лекарств. Особенно ценным представляется сохранение и укрепление сотрудничества в этом направлении с ВОЗ и национальными центрами фармаконадзора разных стран.

Результаты исследования, посвященного выявлению неблагоприятных реакций у пациентов, получающих антиревматические препараты

Согласно определению ВОЗ, под неблагоприятной реакцией понимается непреднамеренный ответ на лекарственный препарат, наблюдаемый при применении его людьми в обычных дозах для профилактики, диагностики, лечения болезней или улучшения физиологической функции. Среди способов регистрации выявленных неблагоприятных реакций были использованы метод спонтанных сообщений, административный метод (по приказу администрации) и ретроспективный анализ медицинских карт. Кроме того, специально был введен опросник, где указывались препараты, которые больные получали до поступления в стационар. Учитывались частота назначения и отмена препаратов из-за неблагоприятных реакций. По этим двум показателям на первом месте оказался метотрексат, далее следуют сульфасалазин, плаквенил и делагил, которые получают наши больные чаще всего. В этом году на третье место по частоте назначений выходит лефлуномид. Этот препарат отменялся из-за неблагоприятных реакций в 30% случаев, хотя это одно из новых, специально созданных лекарственных средств для лечения ревматоидного артрита. Что касается НПВС, то они находятся на втором месте по количеству неблагоприятных реакций. Чаще всего – в 76% случаев – больные ревматоидным артритом получают диклофенак, приближаются к нему по частоте назначений препараты мовалис и нимесулид. Отмена мовалиса в основном происходила из-за недостаточного лечебного эффекта, тогда как нимесулида – из-за неблагоприятных реакций. При оценке двух глюкокортикостерои-дов – метипреда и преднизолона – оказалось, что последний чаще вызывает нежелательные эффекты.

Если говорить о неблагоприятных реакциях при приеме антиревматических препаратов вообще, то из проведенного исследования можно сделать вывод, что они распространены и встречаются у 7,1% больных. В Англии эта цифра составляет 7–8%, в США – до 10%, в развивающихся странах – около 20–30%.

Спонтанные сообщения охватывали менее 5% неблагоприятных реакций, выявляемых при ретроспективном анализе медицинских карт стационарных больных. Одним из путей улучшения фармакологического надзора в стране может быть создание отраслевых центров по безопасности лекарств, в частности ревматологических.

Механизмы развития, клиническое течение лекарственных поражений печени и алгоритм их диагностики.

Патогенез медикаментозных повреждений печени остается недостаточно изученным. В настоящее время выделяют три основных механизма развития лекарственных поражений этого органа: 1) прямое токсическое действие препарата на гепатоциты, 2) токсическое действие метаболитов фармакологических препаратов, 3) иммуноаллергические реакции.

Диапазон проявлений лекарственных повреждений печени достаточно широк: от астенического синдрома до фульминантного гепатита, поэтому, чтобы поставить правильный диагноз, от врача требуется хорошее знание вопроса и клиническое мышление.

Так, например, прием противоязвенных препаратов из группы H2-блокаторов (циметидин) и антиаритмических средств (аймалин) может вызвать развитие псевдохирургической симптоматики, когда желтуху сопровождают острая боль в правом подреберье, повышение температуры, лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом.

Дозозависимый обратимый стеатогепатит и желтуха средней степени тяжести (до 5 норм повышение содержания уровня билирубина) встречаются при назначении гормональных средств (синестрол и неробол), антибиотиков (олететрин) и противопротозойных препаратов (метронидазол). Картину острого гепатита, проявляющегося интенсивной желтухой и кратным повышением ферментов, провоцируют чаще всего противотуберкулезные (изониазид, рифампицин и фтивазид) препараты. Через 4–6 месяцев постоянного применения почти у 10% больных они вызывают достаточно выраженный цитолиз. Длительный прием антитиреоидных препаратов (мерказолил, пропицил) приводит к повреждению печеночной структуры, нарушению ее архитектоники и формированию мелконодулярного цирроза. Реакция сосудов печени очень типична при назначении половых гормонов, содержащихся в оральных контрацептивах (ригевидон, триквилар, нон-овлон), а также для антиэстрогенов (тамоксифен) и антигонадотропных препаратов (даназол).

Алгоритм диагностики лекарственных гепатитов основан на последовательном исключении причин гетерогенных поражений печени и выявлении медикаментозных поражений органа. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей. Для верификации диагноза проводятся биохимические исследования сыворотки крови (уровень активности печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса), а также УЗИ, компьютерная томография, лапароскопия с биопсией печени, ЭРХПГ.

Лечение лекарственных гепатитов основано на отмене лекарственного препарата.

Вопросы, связанные с безопасностью лекарственных средств, применяемых в педиатрии

Эта тема с каждым годом становится все актуальней, так как количество лекарств, попадающих на фармацевтический рынок, неуклонно возрастает. Причиной госпитализации детей почти в 10% случаев являются побочные эффекты лекарственных средств. Причем зачастую они общеизвестны. В качестве примера можно привести выраженную сыпь, которая возникает при применении амоксициллина и ампициллина у пациентов с мононуклеозом. Он не всегда протекает типично и может проявляться только ангиной, для лечения которой врач и назначает упомянутые антибиотики. Достаточно только одной рекомендации: не применять амоксициллин и ампициллин при ангинах и мы избавимся от этой проблемы.

В нашей стране, как и за рубежом, доктора не очень любят фиксировать побочные реакции, потому что боятся административных взысканий. Какие же нежелательные реакции чаще всего встречаются у детей? Это в первую очередь поражение желудочно-кишечного тракта, неврологические проявления, аллергические реакции, которые встречаются у детей в 3 раза чаще, чем у взрослых. Существует так называемый атрибутивный риск, т.е. чем чаще назначается препарат, тем больше регистрируется у него нежелательных эффектов. Если взять, например, противораковые средства (все они вызывают побочные реакции), то в общей сумме их побочные действия не составят большого процента, поскольку они применяются сравнительно редко. Большинство нежелательных реакций в популяции обусловливают препараты массового применения, хотя каждый из них вызывает побочную реакцию очень редко. Примером могут быть жаропонижающие препараты (их ежегодно каждый ребенок получает хотя бы один раз). Риск в этом случае будет колоссальным. В Италии было проведено исследование, которое показало, что 13% всех нежелательных реакций было связано с применением амоксициллина. Этот антибиотик чрезвычайно популярен в этой стране.

Необходимо отметить, что частота выявления побочных реакций зависит от тщательности наблюдения. В свое время, когда у маленьких детей очень широко использовался противоастматический препарат эуфиллин, считали, что покраснение лица входит в симптомокомплекс бронхиолита, для лечения которого он назначался. Когда были сопоставлены две группы пациентов (одну лечили бета-агонистами, другую – эуфиллином), все сомнения развеялись: покраснение лица, крик, боли в животе – все это побочное действие эуфиллина, потому что в другой группе их просто не было.

Еще один важный вопрос, связанный с безопасностью применения лекарств у детей, – создание системы наблюдения. Это самое главное, жизненно необходимое дело, особенно для таких массовых препаратов, как вакцины, которые получают практически все дети.

В педиатрической практике, как и при лечении взрослых, мы часто сталкиваемся с полипрагмазией, которая повышает риск развития нежелательных реакций. Сегодня в больнице нельзя найти ребенка, который получал бы один или два препарата. Доктора считают, что если «попался» больной, значит, ему нужно дать лекарство от каждого симптома. К сожалению, назначение ребенку 7–10 препаратов одновременно сегодня является нормой. А в отделениях интенсивной терапии количество применяемых лекарств увеличивается до 20. Основной причиной полипрагмазии является гипердиагностика, причем в педиатрии это очень хорошо прослеживается. Такая ситуация наблюдается и за рубежом. Частота необоснованного применения антибиотиков при ОРВИ у детей в мире колеблется от 14 до 97%.

В Москве наметилась положительная тенденция в этом вопросе – применение антибиотиков при чисто вирусной инфекции в начале этого тысячелетия сократилось до 25%. К сожалению, практически всем пациентам с респираторными заболеваниями назначаются жаропонижающие средства. В связи с этим необходимо обучать врачей тактике их применения и, что очень важно, информировать об ограничениях применения препаратов этой группы. Например, детям нельзя назначать при вирусной инфекции аспирин (доказана связь его приема с развитием синдрома Рея), не рекомендуется использование анальгина, нимесулида и свечей цефекон, за исключением лекарственных форм, содержащих парацетамол.

Правила «фармакологической бдительности», или фармаконадзора, действующие в странах ЕС

Одним из руководящих документов предписывается иметь в каждой компании сотрудника, в обязанности которого входит создание системы наблюдения за безопасностью препарата на рынке, и он несет за нее персональную ответственность. Что касается системы информирования о побочных реакциях, то в Евросоюзе действует система спонтанных сообщений, где указываются пол и возраст пациента, подозреваемое лекарственное средство, источник сообщения (врач, провизор и т.п.), краткое описание неблагоприятной реакции. О серьезных ожидаемых реакциях не сообщается (то, что указано в инструкции по применению). Если побочное действие вызвало смертельный исход или представляет угрозу жизни пациентов, сообщение предоставляется в течение семи дней, в других случаях этот срок составляет 15 дней. Данные по безопасности препарата собираются регулирующими органами со дня его регистрации. Каждый сигнал о побочных эффектах анализируется, при этом оцениваются серьезность неблагоприятных реакций и доказанность их связи с приемом определенного лекарственного средства. Такая работа может завершиться внесением изменений в инструкцию по применению препарата. Благодаря фармаконадзору выигрывают и компания, потому что она получает данные о своем препарате, и пациент, так как он в итоге принимает безопасные препараты.

Источник: журнал «Главный врач» 2013/12