Определение степени достоверности причинно-следственной связи /неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство/ (классификация и методы) - Лекарственное обеспечение - Каталог статей - Управление здравоохранением
Главная » Статьи » Лекарственное обеспечение

Определение степени достоверности причинно-следственной связи /неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство/ (классификация и методы)

Источник: журнал «Главный врач».

Одной из задач службы контроля безопасности лекарств является оценка и систематизация поступающих сообщений о неблагоприятных побочных реакциях (НПР) согласно определенным рабочим процедурам – алгоритмам действий.

 

Определение степени достоверности (СД) причинно-следственной связи (ПСС) неблагоприятной побочной реакции с лекарственным средством (ЛС) необходимо для решения вопроса о силе и качестве "сигнала" о НПР и является чрезвычайно важным этапом оценки сообщений о НПР. В принятии решений о применении санкций к зарегистрированному лекарственному средству в первую очередь учитываются те реакции, которые классифицируются как "определенные" (что бывает относительно редко) и "вероятные", а такие категории, как "возможные", "сомнительные", как правило, исключаются. В случае рассмотрения новых препаратов может учитываться и категория "возможная", поскольку в этой ситуации на первый план выходит то, что наблюдаемая НПР является новой.

Степень достоверности взаимосвязи лекарства с возникшей неблагоприятной побочной реакцией должна приниматься во внимание и при подготовке научных публикаций, и особенно таких, в которых даются какие-либо рекомендации по ограничению или запрещению применения лекарственного препарата.

Оценка степени достоверности важна в работе по обмену информацией между специалистами и организациями, имеющими отношение к фармаконадзору: Национальные центры по контролю безопасности лекарств; фармацевтические кампании; ВОЗ; Европейское медицинское агентство и др.

В основе методов определения степени достоверности взаимосвязи "Лекарство – НПР" лежит ориентация на получение информации о:

- временной связи "Лекарство – НПР", включая реакции на отмену и повторное назначение препарата;

- возможности объяснить появление НПР с фармакологической точки зрения (концентрация в крови; предшествующие сведения о препарате и др.);

- присутствии характерных клинических и диагностических критериев.

Методические подходы в определении степеней достоверности ПСС "лекарство – НПР" можно подразделить на следующие группы:

- субъективная оценка экспертом (экспертами);

- стандартизованная оценка с применением вопросников и алгоритмов;

- оценка, сочетающая первые два положения;

- этиологические и диагностические критерии оценки СД.

Оценка специалистом каждого поступающего сообщения о подозреваемой НПР присутствует всегда, но нередко она является единственной. Очевидно, что результат этой оценки в значительной степени субъективен и зависит от опыта и знаний эксперта. Субъективность в суждениях можно уменьшить, если в экспертизе принимают участие разные специалисты: врач-фармаколог, фитотерапевт, судебный медэксперт, эпидемиолог и т.д.

Накопление информации, которая формировалась на основании качественной оценки сообщений о НПР, способствует углублению и расширению знаний о препарате. Например, систематическое изучение серии хорошо документированных случаев-сообщений помогло выявить взаимосвязь поражений печени с применением нитрофурантоина и кетоконазола, гемолитической анемии с номифензином.

Практическая значимость определения степени достоверности взаимосвязи возникшего осложнения с приемом препарата объясняет популярность его применения на практике даже при условии несовершенства методических подходов.

Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств рекомендует региональным центрам при подготовке сообщений, направляемых в Федеральный центр для оценки степени достоверности взаимосвязи "лекарство - НПР" использовать классификацию ВОЗ и шкалу Наранжо.

 

Определение степени достоверности причинно-следственной связи (ПСС) "лекарство – НПР"

Для оценки степени достоверности рекомендуется использовать классификацию и критерии, разработанные ВОЗ. Согласно этой классификации выделяют 6 степеней достоверности связи "лекарство – НПР" (табл. 1).

 

Таблица 1

 

Классификация степеней достоверности причинно-следственной связи "лекарство – НПР"

 

Определенная

Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей возникают в период приема препарата, не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов. Проявления НПР регрессируют после отмены лекарства и возникают вновь при повторном назначении препарата.

Вероятная

Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей связаны по времени с приемом лекарства, вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам, и которые регрессируют с отменой препарата.

Ответная реакция на повторное назначение препарата неизвестна.

Возможная

Клинические проявления НПР, изменения лабораторных показателей связаны по времени с приемом препарата, но их можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и влиянием химических соединений.

Информация о реакции на отмену лекарства неясная.

Сомнительная

Клинические проявления НПР, изменения лабораторных показателей возникают при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства;

присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения.

Условная

Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей, отнесенные к НПР, трудно оценивать. Необходимы дополнительные данные для оценки, или же эти данные в настоящее время анализируются.

Неклассифицируемая

Сообщения о подозреваемой НПР нельзя оценить, так как нет достаточной информации, или же она противоречива.

 

При определении степени достоверности взаимосвязи "лекарство – НПР" используются вопросники, ориентированные на получение конкретных ответов, которые оцениваются количественно в баллах. Определенное число баллов соответствует определенной степени достоверности.

Рекомендуется проводить определение степени достоверности причинно-следственной связи "лекарство – НПР" с помощью алгоритма Наранжо (табл. 2).

 

Таблица 2

 

Алгоритм Наранжо для оценки причинно-следственной связи "НПР – лекарство"

 

 

Вопросы

Да

Нет

Неизвестно

1.

Были ли ранее достоверные сообщения об этой НПР?

+1

0

0

2.

НПР возникла после введения (приема) подозреваемого лекарства?

+2

-1

0

3.

Улучшилось ли состояние больного (проявления НПР) после прекращения приема препарата или после введения специфического антидота?

+1

0

0

4.

Возобновилась ли НПР после повторного введения препарата?

+2

-1

0

5.

Есть ли еще причины (кроме подозреваемого лекарства), которые могли вызвать НПР?

-1

+2

0

6.

Было ли лекарство обнаружено в крови (или других жидкостях) в концентрациях, известных как токсические?

+1

0

0

7.

Была ли НПР более тяжелой после увеличения дозы и менее тяжелой после ее уменьшения?

+1

0

0

8.

Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное лекарство при прежних его приемах?

+1

0

0

9.

Была ли НПР подтверждена объективно?

+1

0

0

10.

Отмечалось ли повторение НПР после назначения плацебо?

-1

+1

0

 

Категории степеней достоверности взаимосвязи "НПР – лекарство" по шкале Наранжо в результате ответов на 10 вопросов определяются как:

- определенная – 9 и более баллов;

- вероятная – 5-8 баллов;

- возможная – 1-4 балла;

- сомнительная – 0 и менее баллов.

Оценка степени достоверности причинно-следственной связи НПР с лекарственным препаратом, при которой учитываются результаты ответов на пять вопросов с их бальной оценкой (Франция и Испания) (табл. 3).

 

Таблица 3

 

Определение СД ПСС с помощью алгоритма Karch F.E., Lasagna L.

 

Стандартные вопросы

Стандартные ответы

Баллы

Связь НПР с временем приема препарата

Присутствует

Присутствует, но не четко выражена

Нет информации

Не присутствует

 2

 1

 0

-1

Предшествующая информация

Хорошо известная НПР

Имелись отдельные сообщения о НПР

Ничего не известно

Существует информация, свидетельствующая против связи

 2

 1

 0

-1

Результат отмены препарата

Регресс симптомов НПР

НПР персистирует

Препарат не отменяли, улучшение НПР

Нет информации

Невозможно оценить, так как НПР необратима

Регресс НПР (подозрение на развитие толерантности)

 2

-2

 1

 0

 0

 1

Результат повторного назначения подозреваемого препарата

Возобновление НПР

Отрицательный ответ

Нет информации

Нет возможности оценить из-за необратимости НПР

 3

-1

 0

 0

Альтернативные причины возникновения НПР

Имеются четкие

Имеются слабые

Нет информации

Нет альтернативных причин:

- каких-либо факторов, например, заболеваний

- доказательств, например, уровень препарата в крови

-3

-1

 0

 1

 1

 1

 

Категорию СД ПСС определяют по суммарному числу баллов:

- маловероятная – 0 и менее баллов;

- условная – 1-3 балла

- возможная – 4-5 баллов

- вероятная – 6-7 баллов

- определенная – 8 и более баллов

В результате разнообразия НПР, могут возникнуть трудности в определении степени достоверности причинно-следственной связи "НПР – лекарство" при использовании алгоритма Наранжо. В связи с этим, допускается применение других методов определения степени достоверности. Например, в странах Европейского Союза используется упрощенная классификация, именуемая "система АВО", при которой выделяют только три степени достоверности взаимосвязи лекарства и препарата (табл. 4).

 

Таблица 4

 

Классификации и определение степени достоверности ПСС "лекарство – НПР", используемые в странах ЕС

 

A

Сообщения содержат достаточные доказательства причинно-следственной связи для того, чтобы считать ее правдоподобной и вероятной.

B

Сообщения содержат достаточно информации, чтобы признать возможность причинно-следственной связи, то есть она не невозможна и не невероятна, хотя эта связь может быть даже сомнительной, например, из-за недостаточности доказательств или наличия других объяснений, отсутствия данных.

O

Сообщения, в которых причинно-следственная связь по каким-либо причинам не подлежит оценке (противоречивые данные или их отсутствие и др.).

 

Несмотря на имеющиеся различия в классификациях, используемых в Национальных центрах по контролю безопасности лекарств, ВОЗ и странах ЕС, процедуры в определении степени достоверности в значительной степени сходны.

Предложенная Benichou модель-схема определения взаимосвязи лекарства с возникшей побочной реакцией, основана на учете этиологических и диагностических признаков. Речь идет о постановке диагноза "заболевание, вызванное препаратом". В этой схеме-модели присутствуют:

- постановка диагноза предполагаемого заболевания лекарственного происхождения (например, поражение печени);

- клинические проявления этого заболевания;

- степень тяжести;

- этиология (возможные причины его появления);

- доказательства причастности лекарства;

- учет хронологического фактора;

- меры коррекции "заболевания, вызванного препаратом", лечение.

Значимость стандартизованных критериев при оценке степени достоверности может варьировать в зависимости от различных типов НПР, и поэтому сходные ответы на один и тот же вопрос в разных случаях неравнозначны. Например, глухота, вызванная ацетилсалициловой кислотой, обычно носит транзиторный характер, а вызванная антибиотиками аминогликозидного ряда – необратима.

Совпадение НПР со временем приема препарата имеет значение при рассмотрении реакций гиперчувствительности немедленного типа, но этот показатель не столь важен в случае возникновения отсроченных НПР. В связи с этим оценка каждого отдельного сообщения с целью определения степени достоверности по-прежнему во многом зависит от опыта и знаний эксперта.

К недостаткам стандартизированных подходов можно отнести то, что, они малоэффективны при выявлении взаимосвязи НПР с новым оригинальным препаратом, так как отрицательный ответ на вопрос "является ли наблюдаемая НПР известной и были ли ранее сообщения о таких реакциях" сразу снижает значимость такого методического подхода.

Определение степени достоверности взаимосвязи "лекарство – НПР", проводимое по этиологическому и диагностическому признакам, при котором выстраивается модель "заболевание, вызванное препаратом", тоже не может быть применима ко всем случаям НПР. Но, несмотря на указанные недостатки, данный метод оценки сообщений о НПР может быть практически значим.

 

Публикация подготовлена на основе одноименных методических рекомендаций, утвержденных Росздравнадзором 02.10.2008.

 

Источник: журнал «Главный врач» 2013/08

Другие статьи по теме
Категория: Лекарственное обеспечение | Добавил: zdrav1 (26.08.2017)
Просмотров: 4462
Всего комментариев: 0
Яндекс.Метрика