Источник: журнал «Главный врач».

Одной из задач службы контроля безопасности лекарств является оценка и систематизация поступающих сообщений о неблагоприятных побочных реакциях (НПР) согласно определенным рабочим процедурам – алгоритмам действий.

Определение степени достоверности (СД) причинно-следственной связи (ПСС) неблагоприятной побочной реакции с лекарственным средством (ЛС) необходимо для решения вопроса о силе и качестве "сигнала" о НПР и является чрезвычайно важным этапом оценки сообщений о НПР. В принятии решений о применении санкций к зарегистрированному лекарственному средству в первую очередь учитываются те реакции, которые классифицируются как "определенные" (что бывает относительно редко) и "вероятные", а такие категории, как "возможные", "сомнительные", как правило, исключаются. В случае рассмотрения новых препаратов может учитываться и категория "возможная", поскольку в этой ситуации на первый план выходит то, что наблюдаемая НПР является новой.

Степень достоверности взаимосвязи лекарства с возникшей неблагоприятной побочной реакцией должна приниматься во внимание и при подготовке научных публикаций, и особенно таких, в которых даются какие-либо рекомендации по ограничению или запрещению применения лекарственного препарата.

Оценка степени достоверности важна в работе по обмену информацией между специалистами и организациями, имеющими отношение к фармаконадзору: Национальные центры по контролю безопасности лекарств; фармацевтические кампании; ВОЗ; Европейское медицинское агентство и др.

В основе методов определения степени достоверности взаимосвязи "Лекарство – НПР" лежит ориентация на получение информации о:

- временной связи "Лекарство – НПР", включая реакции на отмену и повторное назначение препарата;

- возможности объяснить появление НПР с фармакологической точки зрения (концентрация в крови; предшествующие сведения о препарате и др.);

- присутствии характерных клинических и диагностических критериев.

Методические подходы в определении степеней достоверности ПСС "лекарство – НПР" можно подразделить на следующие группы:

- субъективная оценка экспертом (экспертами);

- стандартизованная оценка с применением вопросников и алгоритмов;

- оценка, сочетающая первые два положения;

- этиологические и диагностические критерии оценки СД.

Оценка специалистом каждого поступающего сообщения о подозреваемой НПР присутствует всегда, но нередко она является единственной. Очевидно, что результат этой оценки в значительной степени субъективен и зависит от опыта и знаний эксперта. Субъективность в суждениях можно уменьшить, если в экспертизе принимают участие разные специалисты: врач-фармаколог, фитотерапевт, судебный медэксперт, эпидемиолог и т.д.

Накопление информации, которая формировалась на основании качественной оценки сообщений о НПР, способствует углублению и расширению знаний о препарате. Например, систематическое изучение серии хорошо документированных случаев-сообщений помогло выявить взаимосвязь поражений печени с применением нитрофурантоина и кетоконазола, гемолитической анемии с номифензином.

Практическая значимость определения степени достоверности взаимосвязи возникшего осложнения с приемом препарата объясняет популярность его применения на практике даже при условии несовершенства методических подходов.

Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств рекомендует региональным центрам при подготовке сообщений, направляемых в Федеральный центр для оценки степени достоверности взаимосвязи "лекарство - НПР" использовать классификацию ВОЗ и шкалу Наранжо.

Определение степени достоверности причинно-следственной связи (ПСС) "лекарство – НПР"

Для оценки степени достоверности рекомендуется использовать классификацию и критерии, разработанные ВОЗ. Согласно этой классификации выделяют 6 степеней достоверности связи "лекарство – НПР" (табл. 1).

Таблица 1

Классификация степеней достоверности причинно-следственной связи "лекарство – НПР"

При определении степени достоверности взаимосвязи "лекарство – НПР" используются вопросники, ориентированные на получение конкретных ответов, которые оцениваются количественно в баллах. Определенное число баллов соответствует определенной степени достоверности.

Рекомендуется проводить определение степени достоверности причинно-следственной связи "лекарство – НПР" с помощью алгоритма Наранжо (табл. 2).

Таблица 2

Алгоритм Наранжо для оценки причинно-следственной связи "НПР – лекарство"

Категории степеней достоверности взаимосвязи "НПР – лекарство" по шкале Наранжо в результате ответов на 10 вопросов определяются как:

- определенная – 9 и более баллов;

- вероятная – 5-8 баллов;

- возможная – 1-4 балла;

- сомнительная – 0 и менее баллов.

Оценка степени достоверности причинно-следственной связи НПР с лекарственным препаратом, при которой учитываются результаты ответов на пять вопросов с их бальной оценкой (Франция и Испания) (табл. 3).

Таблица 3

Определение СД ПСС с помощью алгоритма Karch F.E., Lasagna L.

Категорию СД ПСС определяют по суммарному числу баллов:

- маловероятная – 0 и менее баллов;

- условная – 1-3 балла

- возможная – 4-5 баллов

- вероятная – 6-7 баллов

- определенная – 8 и более баллов

В результате разнообразия НПР, могут возникнуть трудности в определении степени достоверности причинно-следственной связи "НПР – лекарство" при использовании алгоритма Наранжо. В связи с этим, допускается применение других методов определения степени достоверности. Например, в странах Европейского Союза используется упрощенная классификация, именуемая "система АВО", при которой выделяют только три степени достоверности взаимосвязи лекарства и препарата (табл. 4).

Таблица 4

Классификации и определение степени достоверности ПСС "лекарство – НПР", используемые в странах ЕС

Несмотря на имеющиеся различия в классификациях, используемых в Национальных центрах по контролю безопасности лекарств, ВОЗ и странах ЕС, процедуры в определении степени достоверности в значительной степени сходны.

Предложенная Benichou модель-схема определения взаимосвязи лекарства с возникшей побочной реакцией, основана на учете этиологических и диагностических признаков. Речь идет о постановке диагноза "заболевание, вызванное препаратом". В этой схеме-модели присутствуют:

- постановка диагноза предполагаемого заболевания лекарственного происхождения (например, поражение печени);

- клинические проявления этого заболевания;

- степень тяжести;

- этиология (возможные причины его появления);

- доказательства причастности лекарства;

- учет хронологического фактора;

- меры коррекции "заболевания, вызванного препаратом", лечение.

Значимость стандартизованных критериев при оценке степени достоверности может варьировать в зависимости от различных типов НПР, и поэтому сходные ответы на один и тот же вопрос в разных случаях неравнозначны. Например, глухота, вызванная ацетилсалициловой кислотой, обычно носит транзиторный характер, а вызванная антибиотиками аминогликозидного ряда – необратима.

Совпадение НПР со временем приема препарата имеет значение при рассмотрении реакций гиперчувствительности немедленного типа, но этот показатель не столь важен в случае возникновения отсроченных НПР. В связи с этим оценка каждого отдельного сообщения с целью определения степени достоверности по-прежнему во многом зависит от опыта и знаний эксперта.

К недостаткам стандартизированных подходов можно отнести то, что, они малоэффективны при выявлении взаимосвязи НПР с новым оригинальным препаратом, так как отрицательный ответ на вопрос "является ли наблюдаемая НПР известной и были ли ранее сообщения о таких реакциях" сразу снижает значимость такого методического подхода.

Определение степени достоверности взаимосвязи "лекарство – НПР", проводимое по этиологическому и диагностическому признакам, при котором выстраивается модель "заболевание, вызванное препаратом", тоже не может быть применима ко всем случаям НПР. Но, несмотря на указанные недостатки, данный метод оценки сообщений о НПР может быть практически значим.

Публикация подготовлена на основе одноименных методических рекомендаций, утвержденных Росздравнадзором 02.10.2008.

Источник: журнал «Главный врач» 2013/08